医师报讯（融媒体记者 黄玲玲）细菌耐药已成为全球严峻的公共卫生问题。2018年，国家卫健委发布《关于持续做好抗菌药物临床应用管理有关工作的通知》，强调加强儿童等重点人群抗菌药物临床应用管理。促进儿童抗菌药物的合理应用被提到前所未有的高度。儿童强，中国强，儿童的健康关系着我国的未来，当他们成为抗菌药物的使用者，我们该如何正确应对耐药问题？为此，《医师报》采访了中国医科大学附属盛京医院儿科主任、小儿急诊急救内科主任刘春峰教授、中国医科大学附属盛京医院小儿血液科主任郝良纯教授、中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）儿童血液病诊疗中心主任竺晓凡教授，听听一线大咖们的建议。
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刘春峰教授：警惕细菌耐药 当心无药可用
由于生理性因素，儿童比成人更易感染致病，且对药物的敏感性较高，极易发生药物不良反应，造成严重后果。刘春峰教授介绍，在儿科重症监护病房（PICU）中，脓毒症仍是儿童患者主要致死原因之一，其发病率高，部分还会导致一些远期的并发症与后遗症。盛京医院PICU中约有1/4的死亡与脓毒症、重症感染密切相关。到目前为止，重症感染的相关治疗主要依靠早期发现、及时干预、早期合理使用抗菌药物，以及采用综合性的治疗措施来降低病死率。其中，早期合理的抗菌药物使用在重症感染治疗中发挥了重要作用。
值得警惕的是，我国儿科在抗菌药物的使用上仍存在一些问题，如部分基层医院仍存在滥用的情况。指征不明确或过长时间使用抗菌药物，会导致抗菌药物相关的一系列不良反应，如对器官的损害，尤其是婴幼儿器官发育不成熟，很容易导致肝肾、神经等各个系统的损害。此外，抗菌药物相关的腹泻、皮疹、过敏反应也较多，有些严重的过敏反应甚至会导致患者死亡。抗菌药物的过度使用还会导致细菌耐药产生。我国细菌耐药形势严峻，儿科也是如此，细菌耐药的产生会导致治疗失败率增加，给临床治疗带来困难。“目前我们已进入后抗菌药物时代，任其发展，有可能会走到无药可用的地步。”
重拳出击要分层次
PICU中抗菌药物的使用应遵循哪些原则？刘春峰表示，PICU中收治的感染类疾病患者多为重症，更易危及生命等。由于病原学检测手段有限，在疾病早期明确病原有一定难度，而早期合理使用抗菌药物与预后密切相关。因无法确定病原学证据，初始治疗通常会尽量覆盖所有可能的感染，“早期一定要用对，此后要逐渐降阶梯使用，根据患者年龄、感染部位、患者自身的危险因素，尤其是否有耐药病原这种高危因素等，逐渐调整不合理的抗菌药物。”
他强调，“重拳出击”也要分层次。通过患者病情危重度、病原学、耐药性评估来合理选择抗菌药物。在选择药物的同时，还应注意药代动力学相关问题，优化抗菌药物的使用。
PICU中，脓毒症患儿的病情往往较为凶险，需尽早启动初始经验性治疗，碳青酶烯类抗菌药在儿科重症感染经验性治疗中非常重要。刘春峰表示，碳青霉烯类是目前为止应对革兰氏阴性菌所致感染比较有效的一种药物，抗菌谱广、抗菌活性强，对呼吸系统感染、泌尿系统感染、生殖系统感染等都有很好的疗效，产生革兰氏阴性杆菌、有免疫缺陷、尤其是耐药高风险的人，应首选碳青霉烯类药物。当然，不是所有患者都要用到碳青霉烯类药物，还应具体情况具体分析。
抗菌药物合理使用任重道远
如何加强抗菌药物的合理使用？刘春峰认为，初始抗菌药物选择非常重要。初始抗菌药物选择以后，还应不断查找病原，包括一些炎症标志物，指导抗菌药物的调整。在适当的时候进行抗菌药物降阶梯治疗（ADE）,达到治疗目标并减少抗菌药物的过度的使用。
同时，还应关注疗程问题。在多个指南中，抗菌药物的使用均提倡短疗程，多数病原菌5~7天疗程已经足够。大量循证医学证据表明，抗菌药物使用的短疗程与长疗程的预后完全一样。采取降阶梯和短疗程抗菌药物使用，能最大程度地减少抗菌药物的暴露，降低耐药的发生。
临床中，三级医院均有临床药师制度与药学部处方点评管理制度。对于抗菌药物用的合理与否，药学部会定期评估，定期点名公示。这在一定程度上减少了抗菌药物的不合理使用情况，对减少耐药发生有一定的作用。
他强调，对于抗菌药物的合理使用，国家非常重视，包括国家卫健委，民间各级学协会都在呼吁合理使用抗菌药物。但在一些基层医院，相关措施还未完全落实到位，仍存在不同程度的抗菌药物不恰当使用问题，要到达抗菌药物合理使用这个目标仍任重道远。
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郝良纯教授：“管好”抗菌药，社会环境、药物政策、医生处方应三管齐下
在儿童血液科疾病领域，抗菌药物的合理使用同样受到重视。中国医科大学附属盛京医院小儿血液科主任郝良纯教授表示，在儿童血液科门诊，最常见的疾病有小儿营养性缺铁性贫血、出血性血液病、儿童肿瘤性疾病。还有血小板减少、中性粒胞缺乏和溶血性贫血等有关的疾病。住院患者以急性淋巴细胞白血病为代表的小儿白血病患者居多。
抗感染治疗三大难点
院内感染是儿童血液科非常重视的问题。目前抗感染治疗面临三个难点：一是院内感染病原体类型与社区获得性感染不同。院内感染有几个特点，（1）出现耐药菌株，（2）致病性病原体比较多。（3）容易出现特发病原体，如真菌感染等。针对不同的病原体，抗菌药物治疗的选择不同。
“抗微生物治疗的最高级别总是追求靶向治疗，但如何在早期就能获得真实世界的病原体是比较难的。”郝良纯介绍，最近几年来，宏基因组测序(mNGS)在其中发挥了重要的作用，可以得到尽量接近于患者真实世界的病原体培养。
二是针对耐药菌株，如何破解耐药问题。“是用‘重拳出击’方法治疗，还是降阶梯治疗？”三是特殊病原体的识别，比如如何更早地识别真菌感染，或者其他类型病菌的感染等。
以急性淋巴细胞白血病为例，患者在疾病诱导缓解期面临的危险最大。“在此期间，特别是在中性粒细胞缺乏时，都选择降阶梯治疗。”此时它面临的主要病原体可以比喻为“五鬼作祟，三剑客当道”。五鬼即铜绿假单胞菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、金黄色葡萄球菌、真菌。前三种是最常见的致病菌，也可以称之为“三剑客”。“什么能打倒三剑客，我们的第一选择是碳青霉烯类抗菌药物。”相对其他同类药物，对儿科患者来说，美罗培南具有一定的优势，如穿透性好，对肾脏和中枢神经系统毒性较小，消化道没有反应等。
做好抗菌药物管理工作 硬件与软件缺一不可
对于抗菌药物的合理使用。郝良纯认为，医院的控制是一方面，社会大环境的改变也同样重要。对于医院，应严格控制抗菌药物的使用。盛京医院儿童血液科采取的措施是：（1）尽量减少抗菌药物预防性应用。（2）如果患者出现粒缺性发热情况，抗菌药物“重拳冲击”使用后应迅速降阶梯，以免诱导耐药。（3）注重医院的硬件建设。病房空间设置、通风系统、消毒隔离设置均应考虑在内。建议由国家相关部门牵头，设立有资质的单位进行医院的建设。（4）加强病房管理，增强医院主任责任意识。坚决执行洗手制度，环境消毒制度，定期发布微生物报告。（5）提高医生医疗水平，加强抗菌药物合理使用相关培训工作。如此硬件与软件相结合，才能进一步减少抗菌药物的不合理应用，这都是硬件和软件的结合，缺一不可。
“建科约40年，到目前为止，我们还没培养出一个多重耐药菌，我们希望能一直能保持这个记录。”郝良纯表示，促进抗菌药物合理使用，要通过人的教育培养，包括提高医生、患者对抗菌药物的认识，提高社会的关注度，做好监督，有相关法律法规的约束等。国外有医院管理方面的约束，也有保险公司的约束，国内都可借鉴。此外，还应明确抗菌药物使用权限。在不同级别的医院、不同级别的医生中，应明确抗菌药物的使用权限，进行必要的限制。
严格限制抗菌药物的易得性
对于抗菌药物的合理应用，基层医院还存在着一些困难，比如检测设备有限，没有条件进行微生物鉴别，缺乏靶向性。基层医院的医生知识水平所限等。基层医院如果想促进抗菌药物合理使用，有以下建议：（1）三级医院的医生一定要发挥传帮带作用，走向基层。就如当年毛泽东主席所说的“把医疗卫生工作的重点放到农村去。”（2）要完善三级医疗卫生服务网络制度，落实守门人签约医生等措施，增强医疗的社会性，让其大于经济性。（3）增强基层医生的培训。
此外，兽药的应用、饲料的使用都应减少抗菌药物。社会环境、药物政策、医生的处方三管齐下，才能进一步减少抗菌药物的滥用情况发生。
儿科用药选择性少一直是困扰儿科一生的难题之一。他呼吁，相关单位在国家有关部门的带领下，加快儿童用药的研发。对研发儿童药物的药企可实行倾斜政策，在药物的种类、剂型、口味等方面多做尝试，真正利好患者。
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竺晓凡教授：促进抗菌药物合理应用 医生与患者应共同努力
中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）儿童血液病诊疗中心主任竺晓凡教授介绍，促进抗菌药物的合理应用，不仅需要医生努力，提高患者的认知同样重要。帮助与教育患者积极配合医生寻找病原学的证据，针对敏感菌来使用抗菌药物，有利于更精准的治疗。
以急性淋巴细胞白血病（ALL）为例，患者免疫功能普遍比较低下，化疗后，患者中性粒细胞会减少或粒细胞缺乏、感染部位不明确，此时抗菌药物的应用应考虑到免疫缺陷、中性粒细胞减少持续时间等情况。首先应积极寻找病原菌（及时抽取血培养、寻找感染灶），在寻找的同时进行抗菌药物广覆盖。一旦明确了病原菌，应根据药敏结果及时调整抗菌药物的应用，“该用的时候要舍得出手，但是不该用的时候也不能乱用。”
抗菌药物应定期更替 减少耐药发生
竺晓凡介绍，在小儿血液科病房中，难治复发白血病患者因长期化疗及反复的抗感染治疗，耐药菌比较容易发生。医院设有专门的感染监控组对耐药菌实时进行监测，每个季度会发布全院及科室耐药菌情况的相关报告。发现耐药菌的变迁轨迹对于抗菌药物的及时调整提供了一定依据。她提醒，在病房查房中，一定要注意手卫生的问题，应随身携带手消毒凝胶。“不要因为查房，而将病菌从一个人带至很多人。”感染患者应放到最后一个去检查。一旦发生耐药菌感染，应严格执行隔离消毒制度，比如单独为其准备独立的检查器具，如听诊器、血压计等，避免出现院内交叉感染。
加强抗菌药物的合理应用，应重视抗菌药物定期更替工作，不能长久地应用同类抗菌药物，要避免产生耐药。以碳青霉烯类的两种药物为例，美罗培南相比亚胺培南来说，血脑屏障通透率较好。一些头面部的感染疾病，因波及到颅内的风险增高，会选择血脑屏障通透率较好的碳青霉烯类药物。与此同时，还要考虑到药代动力学-药效动力学（PK/PD）、患者用药费用，以及安全性和消化道反应等。
重视抗菌药物合理应用同时 不断探索ALL治疗新模式
ALL是儿童最常见的血液系统恶性肿瘤。ALL并发感染时，抗菌药物的合理应用是治疗中的重要一环，同时，不断探索研究ALL治疗的新模式，也是提高ALL生存率的重要内容。多年来，竺晓凡教授带领团队在儿童白血病的治疗上不断深入研究，进行了很多有益的探索。
2021年7月，一项由中国抗癌协会儿童肿瘤专业委员会急性淋巴细胞白血病协作组（CCCG-ALL）发起、竺晓凡团队参与的研究在线发表在Lancet Oncology上。研究结果显示，儿童ALL维持治疗期间减少7周的长春新碱联合地塞米松治疗并不增加复发率。这项研究为推动儿童ALL精准化治疗，减低化疗剂量，缩短住院时间，减轻家庭和社会经济负担做出有益的探索，实现了儿童ALL家庭化疗模式的重大突破。
竺晓凡团队还发现：监测手段的改进（脑脊液流式检测）可指导及时治疗，保证这类患儿的治疗时效性；一项CAR-T细胞治疗睾丸白血病的研究（最长随访2年）显示，7例患儿经CAR-T细胞治疗后未再进行化疗，也无患儿复发。
她强调，ALL危险度分层治疗通过现有检测技术，识别出高危与低危患者，分别给予不同强度的治疗，进一步提高了患者生存率，同时提高了患者生存质量。“希望未来能用更好的技术发现更有效预测预后的分子标记，进一步细化危险度分层，更进一步提高这部分患儿的预后。”
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排版：黄玲玲
编辑：黄玲玲
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来源：医师报
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