临研人必读｜软件演示：教会大家操作iBOIN设计

作者：张继巍

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前期给大家简单分享了在I期剂量探索临床试验中，考虑历史数据和真实世界证据的试验设计方法：iBOIN设计的基本原理和操作步骤。

今天，在前期iBOIN设计的理论基础上，给大家分享如何在实际案例中，应用专门的软件来实现iBOIN设计。

iBOIN设计作为BOIN设计家族中的一员，其软件与其他BOIN设计的软件同在一个框架下，我们可以通过https://www.trialdesign.org/（国外网址）或者https://www.trialdesign.cn/（国内网址，因为受到服务器以及带宽等原因的限制，打开此网址比较慢，因此建议国内的朋友可以通过后面的网址）进入软件操作界面，如下图1所示（以国内网址演示）：

图1 袁鹰教授团队开发的临床试验设计软件主界面

从图1中我们可以看到，该软件界面不仅仅包括BOIN设计，还包括袁鹰教授团队开发的其他设计软件，如keyboard设计，BOP2设计、OBD设计等。而且还包括样本量计算的软件、以及篮子设计和平台设计的软件等。

我们通过点击“BOIN Suite”进入BOIN设计的软件界面如下图2所示：

图2 BOIN设计软件主界面

从图2中我们可以看到，该界面提供了各种BOIN设计的操作软件，如BOIN、iBOIN、TITE-BOIN、BOIN Comb、U-BOIN和BOIN12等。

我们通过点击图2中“Single Agent”下面的“Launch”按钮，在弹出的对话框中我们选择“iBOIN”，进入图3所示的界面：

图3 iBOIN设计软件界面

在图3所示的界面中，我们看到左上角菜单栏中有5个功能模块：

Trial Setting：该菜单主要用于对iBOIN设计的各参数进行指定；

Simulation：改菜单主要用于对中设置好的参数进行模拟，得到iBOIN设计的模拟结果，供申办方以及监管机构来了解该设计的运行效能；

Trial Protocol：该菜单主要用来生成试验方案中iBOIN设计部分的模板以及设计的流程图，模板包括中文和英文2个版本，而且作者也提供了html和word两种格式的模板；

Select MTD：该菜单主要用来在试验完成后，结合各剂量组入组的受试者例数和出现的DLT率，来选择本试验的MTD；

Reference：该菜单提供了iBOIN设计的主要参考文献，供大家深入理解和阅读。

介绍完iBOIN设计的主界面后，接下来我们就具体介绍如何来操作iBOIN设计。我们假定有一项I期剂量探索临床试验，因为目前有针对该临床试验的历史数据，所以我们采用iBOIN设计来进行剂量探索。设定目标毒性概率为30%，总共有5个剂量水平，总的样本量为30例，每次入组的受试者例数为3例，每个剂量组最大入组的受试者例数为12例，历史数据得到的各剂量水平的“skeleton”分别为0.10、0.19、0.30、0.42、0.54以及各级量水平的“PESS”分别为3、3、6、1、1。

第一步：在图3的Trial Setting菜单中，我们依次来设置iBOIN的参数。

在Doses文本框中，设定Number of doses为5，表示总共有5个剂量水平；设定Starting dose level为1，表示从第一个剂量水平开始入组受试者。如图4所示：

图4 Doses设置界面

在Target Probability文本框中，设定Target toxicity probability φ为0.3，表示目标毒性概率为30%。如图5所示：

图5 Target Probability设置界面

在Sample Size文本框中，设定Cohort为3，表示每次入组的受试者例数为3例；设定Number of cohort为10，表示本试验总共有3*10=30例受试者。如图6所示：

图6 Sample Size设置界面

在Overdose Control文本框中，我们可以根据试验设定不同的早期终止规则，默认的是在当前剂量水平中，得到的真实毒性概率大于我们设定的目标毒性概率的概率如果超过了95%，则当前剂量水平及该剂量水平以上的剂量水平均停止入组受试者。如图7所示：

图7 Overdose Control设置界面

在Prior Specification文本框中，我们设定Pr(toxicity)的值为前面提供的“skeleton”的值，ESS设定为“PESS”的值。此文本框是iBOIN软件特有的，主要用来设定试验中能用到的历史数据或真实世界证据等。如图8所示：

图8 Prior Specification设置界面

在完成上面~的设定后，然后点击Get Flow Chart and Decision Table按钮，生成试验流程图和剂量增减决定表。如图9和图10所示：

图9 iBOIN设计流程图

图10 iBOIN设计剂量增减决定表（根据前文的设定所得）

第二步：在Simulation菜单中，我们可以通过增减模拟场景、手动设置模拟场景、设置模拟的次数和模拟的种子数，然后点击Run Simulation，对试验结果进行模拟。结果如图11所示：

图11 iBOIN设计的模拟结果

第三步：在Trial Protocol菜单中，我们可以下载方案模板，供临床试验方案撰写时使用。如图12所示：

图12 iBOIN设计方案模板

值的注意的是，该模板只有在Trial Setting和Simulation两个菜单都设置并运行完之后，方可生成。

第四步：待试验完成后，通过Select MTD菜单来选择MTD。假定前文中描述的试验的5个剂量组中，入组的受试者例数分别为3、5、8、8、6，出现的DLT例数分别为0、1、2、3、3。

我们在Target toxicity probability φ文本框中输入目标毒性概率0.3。

在Number of doses文本框中输入剂量水平的个数5。

在Number of patients treated文本框中输入对应剂量入组的受试者例数。

在Number of patients with dose limiting toxicity输入对应剂量出现DLT的受试者例数。

在设置完~之后，然后点击Estimate the MTD，便可得到最终的MTD剂量水平。如图13所示：

图13 iBOIN设计选择MTD操作界面

从图13我们可以看到，前文设定的试验最终5个人剂量水平得到的真实毒性概率分别为2%、21%、25%、38%和50%。与其他剂量水平相比，第三个剂量水平的毒性概率25%最接近目标毒性概率30%。因此，最终选择剂量水平3为MTD。

到此，I期剂量探索试验中iBOIN设计的软件操作已为大家分享完毕，其实很简单，大家跟着步骤一步步操作，不会出现太多问题。希望以上分享对很多临研人来说能够容易理解。如有不当之处，还请多多批评指教。

来源：医脉通肿瘤科