1. 引言
热休克蛋白90 (heat shock protein 90, Hsp90)是维持细胞内多种致癌蛋白构造稳定和发挥功能的重要分子伴侣，在肺癌的发生、发展中起到重要作用，通过抑制Hsp90能够干扰肿瘤的增殖和转移，是目前具有巨大潜力的抗肿瘤药物 [1] 。Hsp90不仅可以作为肺癌治疗的靶点，其在血中的含量高低对肺癌治疗疗效评价和肿瘤进展情况评估同样具有重要意义。
目前尚无相关领域的Meta分析，本文作者全面检索Hsp90与肺癌临床诊治的关系，评价Hsp90在非小细胞肺癌诊治中价值的评估。
2. 资料与方法
2.1. 检索数据库和检索策略
检索Pubmed、Medline、Cochrane Library、Scholar、CNKI、CBM、Webof Science、万方、知网和维普等数据库，采纳其已公开发表的关于Hsp90的高表达与肺癌预后的关联性研究，检索关键词为“肺癌、非小细胞肺癌、Lung cancer、NSCLC、Hsp90、热休克蛋白90、临床研究、Clinical Investigation、clinical research、中国人群和诊断(diagnosis)语种限定为中文和英文，并对检索到的文献所引用的参考文献进行检索。由2名研究者独立地对文献进行检索，出现分歧时通过双方讨论达成一致。
2.2. 文献纳入标准
① RCT实验；② 基于人的病例研究；③ 关于Hsp90在非小细胞肺癌中表达情况的研究；④ 数据信息完整；⑤ 随访时间 > 1年；⑥ 经病理或细胞学检查诊断非小细胞肺癌明确者。
2.3. 文献排除标准
① 非RCT；② 综述、个案报道等，重复发表的仅保留样本大、信息全的一篇；③ 实验室基础研究；④ 缺少可以计算出风险比(hazard ratio, HR)、95%可信区间(95% confidence interval, 95%CI)和P值等效应指标的原始数据或图形；④ 对照组、治疗组设立不合理或者不符合纳入标准；⑤结局指标的描述形式不能行Meta分析。
2.4. 文献质量评价及Meta分析评价指标
关于Hsp90在非小细胞肺癌临床诊治文献的质量评价参照Meta-analysis of Observational Studies in Epidemiology (MOOSE)的评价标准，提取以下数据信息：① 第一作者姓名和发表日期；② 研究样本量、样本来源、分期和组织学类型；③ Hsp90的检测方法及其表达水平的截点值；④ 随访时间；⑤总生存率、无复发生存率或肿瘤相关生存率的HR值及95%CI。
2.5. 数据提取
根据检索策略，在浏览文献的标题和摘要后，筛检出所需的合格的文献，阅读全文判断是否符合文献纳入标准，再进行质量评价，确定文献最终是否纳入。之后从纳入的文献中提取相关信息，Hsp90在非小细胞肺癌临床诊治的文献主要包括第一作者姓名、发表日期、被研究者的国籍、文献总数、随访时间、Hsp90表达水平的检测方法等。上述过程由2名研究者独立完成，并交叉核对，出现分歧后经协商达成一致。
2.6. 统计学处理
对收集的数据采用RevMan 5.3软件进行Mate分析。分别对有效率，总生存期(overall survival, OS)、中位无进展生存期(progression-free survival, PFS)，腹腔内VEGF的水平，不良反应做统计学分析。二分类变量采用比值比(odds risk, OR)，连续性变量采用均数差(mean difference, MD)为疗效分析效应量。效应量以95%的可信区间(confidence interval, CI)表示，采用χ2检验分析各资料的异质性，检验水准为 = 0.1用I2对异质性进行定量分析。I2 50%，表示存在高异质性。I2 50%，采用随机效应模型。
3. 结果
3.1. 检索结果
依照纳入和排除标准进行文献筛选，一共检测到16篇文献，剔除不符合标准8篇文献，最终入选文献8篇，病例数共1085例，其中中文文献8篇。
3.2. 纳入者的基本特征
8项研究的第一作者均是中国学者，研究人群亦为中国患者。共有1085名患者纳入本项Meta分析。具体文献特征见表1。
3.3. 纳入研究的质量评价
纳入的8项研究，第一作者分别为王明慧 [2] 、杨银忠 [3] 、孙英 [4] 、周密 [5] 、董鹏飞 [6] 、贺丽亚 [7] 、张智光 [8] 、朱静 [9] ，质量评价均为“B”级，但未明确描述分配隐藏和盲法。综合评价Meta分析发生相应偏倚的可能性较低，可信度尚可，见表1。
Figure 1. Forest map of Hsp90 difference between lung cancer group and control group
图1. Hsp90在肺癌组和对照组的水平差异研究森林图
Figure 3. Funnel plot of Hsp90 in different TNM stages
图3. Hsp90在不同TNM分期差异性的研究漏斗图
3.4.3. Hsp90在不同组织类型的差异的研究
3项RCT研究予以报道，且各项报道均采用免疫组化半定量分析Hsp90在肺腺癌组及肺鳞癌组表达有无差异，两组间异质性检验显示，差异无统计学异质性(x2 = 12.84, df = 2, P = 0.002)，因此采用随机效
Figure 4. Forest map of Hsp90 differences among different tissue types
图4. Hsp90在不同组织类型的差异的研究森林图
应模型进行数据分析，OR = 0.59，95%CI：0.36~0.96，P = 0.03，两组间差异有统计学意义，Hsp90肺腺癌的表达水平要高于肺鳞癌，森林图见图4。
4. 讨论
热休克蛋白是一类功能性蛋白质，它是细胞在应激原特别是情况高温刺激下所产生的一类蛋白质，当细胞受到升高温度或其他刺激时它们的表达就会增长，这种表达的增长是受到转录调控的。从细菌到人类几近全部生物中都发现了热休克蛋白。
Hsp90是细胞内最活跃的分子伴侣蛋白之一，在肿瘤的发生和发展过程中发挥重要的变化。肺癌的发生、发展是一种多因素、多步骤的过程，其中参与调节的因子和环节很多，Hsp90已经成为肿瘤治疗的新靶点，研究Hsp90抑制剂为肺癌及其他恶性肿瘤的预防、诊断和治疗提供了新的思路。
本实验数据分析表明Hsp90蛋白在肺癌组织、肺良性病变组织和肺正常组织中均有表达，且Hsp90蛋白在肺癌组织中表达的水平显著高于肺良性病变组织。两者之间有显著性差异，尽管样本数量较少，在一定程度上表明，血液中Hsp90蛋白作为一种新型肿瘤标志物是有一定价值的。近年来，多项研究表明Hsp90蛋白在多种肿瘤中有较高表达，考虑Hsp90蛋白可能参与了肿瘤多种蛋白的合成，在一定程度上成为肿瘤快速生长的帮凶，并且对生长不佳的肿瘤细胞提供保护，同时还可能通过与信号蛋白结合，对肿瘤细胞的生长行为进行调控 [10] [11] [12] [13] ，本研究通过数据汇总，统计发现其在肺癌中的表达较高，和相关报道较为一致。
目前关于Hsp90在肺癌不同病理类型组织中表达情况的研究较少。本研究汇总数据发现，Hsp90在肺腺癌组织中的阳性表达率高于在肺鳞癌中的表达。这可能是因为EGFR在肺腺癌中的突变率高，而EGFR是Hsp90ABl的一种底物蛋白，据相关研究 [14] 显示EGFR在白种人群肺腺癌中的突变率约为15%~20%，在亚洲人群肺腺癌中的突变率高达50%，间接导致了Hsp90在不同病理类型表达的差异，因此Hsp90有望成为检测肺癌新型的血液肿瘤标志物。
本Meta分析未能发现Hsp90在非小细胞肺癌不同TNM分期中的表达的差异性。其可能的原因为：1、纳入的8个研究均为公开发表的中文文献，时间跨度在2013~2017年之间，只注重了对已发表文献的检索和纳入，忽视了未发表文献的研究，可能产生发表偏倚。2、其中纵向比较的3个研究未描述具体的随机方法或未使用分配隐藏，可能产生选择性偏倚。3、绝大部分研究结果认为Hsp90在非小细胞肺癌不同TNM分期中的表达是有差异的，而极少数的研究结果认为并没有关联，因此，研究Hsp90在非小细胞肺癌不同TNM分期中的表达是否有差异，仍需加大样本量进行研究。这几方面的不足可能使本研究没有足够的统计功效来发现Hsp90在非小细胞肺癌不同TNM分期之间的关系。在未来的研究中，我们要进一步提高随机对照试验的实施和报告质量。
综上所述，本研究对目前已完成的8个探讨Hsp90与非小细胞肺癌相关性的研究试验进行了Meta分析，得出以下结论：
1) 研究表明Hsp90蛋白在肺癌组织和肺良性病变组织中均有表达，且Hsp90蛋白在肺癌组织中表达的水平显著高于肺良性病变组织，同时Hsp90在不同病理类型表达具有差异，Hsp90在肺腺癌组织中的阳性表达率高于在肺鳞癌中的表达，我们可以将目光转向Hsp90作用于肺癌初筛的应用上，Hsp90有望成为检测肺癌新型的血液肿瘤标志物。
2) 目前的研究尚未能证实Hsp90在肺癌不同TNM分期之间的关系之间存在因果关系，尚需大量大规模的临床试验来验证。
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来源：王诗沐
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